El concepto de «mimético del ejercicio» —un compuesto capaz de reproducir los beneficios moleculares y fisiológicos del ejercicio físico— lleva décadas siendo un objetivo de la investigación metabólica. Aunque ninguna molécula puede reproducir por completo los efectos complejos y multiorgánicos del ejercicio, MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA type-c) se ha consolidado como uno de los candidatos más convincentes por su capacidad para activar AMPK, aumentar la captación de glucosa, mejorar la sensibilidad a la insulina e incrementar la capacidad física en modelos de investigación de edad avanzada. Este artículo revisa la evidencia publicada que respalda la caracterización de MOTS-c como péptido mimético del ejercicio y examina los mecanismos moleculares, los principales hallazgos experimentales y sus implicaciones para la investigación sobre el envejecimiento y el metabolismo.
¿Qué define a un mimético del ejercicio?
El ejercicio físico activa un conjunto coordinado de vías moleculares que producen adaptaciones tanto agudas como crónicas en múltiples sistemas orgánicos. Entre las principales firmas moleculares del ejercicio figuran:
Activación de AMPK: El ejercicio aumenta el cociente AMP/ATP en el músculo esquelético por el consumo de ATP durante la contracción. La activación de AMPK resultante es una de las señales del ejercicio más conservadas y desencadena la captación de glucosa, la oxidación de ácidos grasos, la biogénesis mitocondrial y la autofagia.
Inducción de PGC-1alpha: PGC-1alpha es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial. El ejercicio induce la expresión y la activación de PGC-1alpha mediante múltiples mecanismos, entre ellos la fosforilación por AMPK, la señalización de p38 MAPK y las vías dependientes de calcio.
Translocación de GLUT4: Tanto la insulina como la AMPK activada por el ejercicio promueven la translocación del transportador GLUT4 a la membrana celular, lo que aumenta la captación de glucosa en el músculo esquelético. La vía mediada por AMPK es independiente de la insulina; por eso el ejercicio mejora la homeostasis de la glucosa incluso en estados de resistencia a la insulina.
Liberación de miocinas: El músculo en contracción libera un conjunto de péptidos de señalización (miocinas), entre ellos IL-6, irisina y FGF21, que ejercen efectos metabólicos sistémicos.
Aumento de la oxidación de ácidos grasos: La inactivación de la ACC mediada por AMPK y la regulación al alza de la CPT1 aumentan la importación de ácidos grasos a la mitocondria y su oxidación.
Un verdadero mimético del ejercicio activaría estas mismas vías y, idealmente, produciría tanto los beneficios metabólicos agudos como las respuestas adaptativas crónicas que definen el entrenamiento físico.
MOTS-c activa las vías centrales del ejercicio
El principal mecanismo de acción de MOTS-c confluye directamente con la señalización del ejercicio a través de la activación de AMPK. Tal como caracterizaron Lee et al. (2015, Cell Metabolism), MOTS-c inhibe la enzima del ciclo del folato ATIC, lo que provoca la acumulación intracelular de AICAR (ribonucleósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida), un activador endógeno de AMPK. Cabe destacar que el propio AICAR fue uno de los primeros agentes farmacológicos estudiados como mimético del ejercicio (Narkar et al., 2008, Cell) y que la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) lo prohibió en 2009 por su capacidad para mejorar el rendimiento de resistencia.
La activación de AMPK por MOTS-c mediante la acumulación endógena de AICAR (y no mediante la unión directa a la cinasa, como hacen los activadores sintéticos de AMPK) ofrece un patrón de activación fisiológicamente más relevante, paralelo al estrés metabólico del ejercicio. Entre las consecuencias aguas abajo figuran:
Mayor captación de glucosa en el músculo esquelético: Lee et al. (2015) demostraron que el tratamiento con MOTS-c aumentaba la captación de glucosa en células de músculo esquelético mediante la translocación de GLUT4 dependiente de AMPK, el mismo mecanismo que activa la contracción muscular durante el ejercicio.
Aumento de la oxidación de ácidos grasos: La activación de AMPK por MOTS-c inactiva la ACC, lo que reduce los niveles de malonil-CoA y alivia la inhibición de la CPT1. Esto desplaza la utilización de sustratos hacia la oxidación de ácidos grasos e imita el cambio metabólico que se produce durante el ejercicio aeróbico sostenido.
Biogénesis mitocondrial: La activación de AMPK mediada por MOTS-c conduce a la fosforilación de PGC-1alpha y a la activación transcripcional de genes mitocondriales. Esta respuesta adaptativa es paralela a la biogénesis mitocondrial que induce el entrenamiento físico a lo largo de días o semanas.
Mejora de la sensibilidad a la insulina: Al igual que el ejercicio, MOTS-c mejora la sensibilidad a la insulina de todo el organismo mediante múltiples mecanismos, entre ellos una mayor expresión de GLUT4, una menor acumulación ectópica de lípidos y una mejor capacidad mitocondrial en el músculo esquelético.
El ejercicio aumenta los niveles endógenos de MOTS-c
Una prueba clave que vincula MOTS-c con la biología del ejercicio procede de Reynolds et al. (2021, Nature Communications), quienes demostraron que el propio ejercicio aumenta los niveles circulantes de MOTS-c. En su estudio de cohorte en humanos, una única sesión de ejercicio de intensidad moderada en cicloergómetro aumentó las concentraciones plasmáticas de MOTS-c aproximadamente un 50% en un plazo de 30 minutos. Los niveles de MOTS-c volvieron a los valores basales en las 4 horas siguientes al ejercicio.
En ratones, Reynolds et al. mostraron que tanto el ejercicio agudo como el crónico elevaban los niveles de MOTS-c en el músculo esquelético. El entrenamiento crónico (carrera voluntaria en rueda) produjo aumentos sostenidos del contenido tisular de MOTS-c, lo que sugiere que el ejercicio regular potencia la producción mitocondrial de MOTS-c como parte de la respuesta adaptativa al entrenamiento.
Esta relación bidireccional —el ejercicio aumenta MOTS-c y MOTS-c activa vías similares a las del ejercicio— sugiere que MOTS-c forma parte de la red endógena de señalización del ejercicio. Su descenso con la edad podría explicar en parte la respuesta adaptativa atenuada al entrenamiento que se observa en personas mayores.
MOTS-c mejora la capacidad física en ratones de edad avanzada
La evidencia más llamativa de MOTS-c como mimético del ejercicio procede del estudio sobre envejecimiento de Reynolds et al. (2021). Los ratones tratados con MOTS-c a partir de los 23,5 meses de edad (equivalentes a unos 70 años humanos) mostraron mejoras significativas de la función física:
Rendimiento en cinta de correr: Los ratones de edad avanzada tratados con MOTS-c mostraron una mayor capacidad de carrera en una prueba incremental en cinta, en comparación con controles de la misma edad tratados con solución salina. La magnitud de la mejora fue notable teniendo en cuenta que el tratamiento se inició a una edad muy avanzada.
Fuerza de agarre: El tratamiento con MOTS-c mejoró las mediciones de fuerza de agarre, lo que indica una mejor función del músculo esquelético más allá de la mera capacidad de resistencia.
Termorregulación: Los ratones tratados mantuvieron la temperatura corporal con mayor eficacia durante la exposición al frío, una prueba que refleja la capacidad metabólica y la función autónoma, dos parámetros que disminuyen con la edad.
Composición corporal: El tratamiento con MOTS-c redujo la adiposidad y preservó la masa magra en ratones de edad avanzada, en paralelo a los efectos del ejercicio regular sobre la composición corporal.
Estos hallazgos son especialmente relevantes porque demuestran que la suplementación con MOTS-c puede mejorar la capacidad física incluso cuando se inicia en etapas tardías de la vida, un escenario en el que la adherencia al ejercicio suele verse limitada por una fragilidad previa, enfermedades articulares o limitaciones cardiovasculares.
Respuestas moleculares del músculo esquelético a MOTS-c
A nivel molecular, el tratamiento con MOTS-c activa en el músculo esquelético un programa de expresión génica que se solapa sustancialmente con el transcriptoma del ejercicio. Reynolds et al. (2021) realizaron secuenciación de ARN en músculo esquelético de ratones de edad avanzada tratados con MOTS-c frente a controles e identificaron la regulación al alza de conjuntos de genes implicados en:
Fosforilación oxidativa: Los genes que codifican componentes de la cadena de transporte de electrones (complejos I-V) mostraron regulación al alza, lo que indica una mayor capacidad mitocondrial.
Metabolismo de los ácidos grasos: Aumentaron los genes implicados en la importación mitocondrial de ácidos grasos y en la beta-oxidación.
Control de calidad proteica: Las chaperonas y los componentes del proteasoma mostraron regulación al alza, lo que sugiere una mejor proteostasis en el músculo envejecido.
Defensa antioxidante: Se indujeron genes diana de NRF2, en consonancia con la conocida translocación nuclear de MOTS-c y su actividad de unión a ARE en condiciones de estrés (Kim et al., 2018, Cell Metabolism).
Este solapamiento transcriptómico entre el tratamiento con MOTS-c y el entrenamiento físico aporta evidencia a nivel molecular de que MOTS-c activa auténticas vías de respuesta al ejercicio, en lugar de producir fenotipos superficialmente similares mediante mecanismos no relacionados.
MOTS-c frente a otros miméticos del ejercicio
Se han investigado varios compuestos como miméticos del ejercicio, cada uno con mecanismos y limitaciones propios:
AICAR: El primer mimético del ejercicio caracterizado (Narkar et al., 2008, Cell). Activa AMPK directamente. Prohibido por la WADA. Limitación: activación inespecífica de AMPK en todo el organismo; requiere inyección intraperitoneal; no actúa sobre otras vías del ejercicio.
GW501516 (agonista de PPAR-delta): Aumenta la resistencia en ratones mediante programas transcripcionales dependientes de PPAR-delta en el músculo esquelético (Narkar et al., 2008). Limitación: el agonismo de PPAR-delta plantea problemas de seguridad, como una posible carcinogenicidad en modelos de roedores.
Irisina: Miocina liberada durante el ejercicio que promueve el pardeamiento del tejido adiposo blanco (Bostrom et al., 2012, Nature). Limitación: vida media circulante corta; controversia sobre los métodos de detección y los niveles endógenos.
MOTS-c: Activa AMPK mediante la acumulación endógena de AICAR (mecanismo fisiológicamente relevante). Además, se transloca al núcleo en situaciones de estrés para regular la expresión génica. Sus niveles endógenos aumentan con el ejercicio y disminuyen con la edad. Mejora la función física en modelos envejecidos. Limitación: caracterizado principalmente en modelos murinos; los datos clínicos en humanos se limitan a mediciones observacionales de los niveles circulantes.
MOTS-c es único entre estos candidatos por ser un péptido endógeno derivado de la mitocondria cuyos niveles varían de forma natural tanto con el ejercicio como con el envejecimiento. Este contexto endógeno aporta a la investigación sobre suplementación una sólida justificación biológica de la que carecen los compuestos sintéticos exógenos.
Implicaciones para la investigación sobre sarcopenia y fragilidad
La sarcopenia (pérdida de masa y fuerza muscular asociada a la edad) y la fragilidad son objetivos prioritarios de la investigación sobre miméticos del ejercicio, porque las poblaciones con más probabilidades de beneficiarse de estas intervenciones son precisamente las menos capaces de realizar un ejercicio adecuado. Los datos de Reynolds et al. (2021), que muestran que MOTS-c mejoró la función física en ratones de edad muy avanzada —una edad en la que el ejercicio voluntario es mínimo—, abordan directamente esta brecha traslacional.
Varias características de la biología de MOTS-c son relevantes para la investigación sobre la sarcopenia:
Regulación de mTOR mediada por AMPK: La activación de AMPK por MOTS-c puede inhibir mTOR mediante la fosforilación de TSC2. Aunque la supresión de mTOR podría parecer contraproducente para el crecimiento muscular, el equilibrio entre AMPK y mTOR es crucial para la calidad del músculo: la autofagia impulsada por AMPK elimina las proteínas y los orgánulos dañados que se acumulan en el músculo envejecido, mientras que una activación excesiva de mTOR sin un control de calidad adecuado acelera la senescencia celular.
Calidad mitocondrial: La inducción de la biogénesis mitocondrial por MOTS-c a través de PGC-1alpha, combinada con la mitofagia de las mitocondrias dañadas mediada por AMPK, favorece el recambio mitocondrial, un proceso alterado en el músculo sarcopénico.
Captación de glucosa independiente de la insulina: El músculo sarcopénico suele ser resistente a la insulina. La capacidad de MOTS-c para promover la translocación de GLUT4 a través de AMPK (sorteando la cascada de señalización de la insulina alterada) podría restablecer la disponibilidad de glucosa para el metabolismo muscular.
MOTS-c y flexibilidad metabólica
La flexibilidad metabólica —la capacidad de alternar entre la oxidación de hidratos de carbono y la de grasas en función de la disponibilidad de sustratos y de la demanda energética— es un rasgo distintivo del músculo sano y entrenado, y disminuye tanto con la edad como con las enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que el tratamiento con MOTS-c mejora la flexibilidad metabólica en múltiples contextos:
En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, MOTS-c aumentó el cociente de intercambio respiratorio (RER) durante la ingesta, lo que indica una mayor utilización de hidratos de carbono, a la vez que mantuvo la capacidad de oxidación de ácidos grasos durante el ayuno. Esta flexibilidad bidireccional es característica del músculo entrenado y contrasta con la inflexibilidad metabólica (dependencia fija de la oxidación de ácidos grasos, dificultad para cambiar a la glucosa) que se observa en los estados de resistencia a la insulina.
Lee et al. (2015) mostraron que el tratamiento con MOTS-c aumentaba el consumo de oxígeno de todo el organismo (VO2) en ratones sometidos a una dieta rica en grasas, en consonancia con una mayor capacidad mitocondrial y oxidación de sustratos, efectos paralelos al aumento del VO2max que se observa con el entrenamiento físico.
Consideraciones sobre el protocolo de investigación
Para los investigadores que diseñen estudios de MOTS-c como mimético del ejercicio, son relevantes las siguientes consideraciones de protocolo:
Controles positivos: Incluya un grupo entrenado junto a los grupos tratado con MOTS-c y control sedentario para comparar directamente la magnitud de los efectos miméticos del ejercicio. El entrenamiento en cinta al 60-70% de la velocidad máxima de carrera durante 30-60 minutos, 5 días/semana, constituye un protocolo estándar de intensidad moderada.
Variables de resultado: Evaluaciones funcionales (cinta, rotarod, fuerza de agarre), composición corporal (RM, DEXA, disección), variables moleculares (fosforilación de AMPK, expresión de PGC-1alpha, localización de GLUT4 en la membrana, número de copias de mtDNA) y fenotipado metabólico (calorimetría indirecta, pruebas de tolerancia a la glucosa/insulina).
Duración: Los efectos agudos (activación de AMPK, captación de glucosa) se observan en cuestión de horas. Las adaptaciones crónicas (biogénesis mitocondrial, cambios en la composición corporal, mejoras funcionales) requieren 2-8 semanas de tratamiento diario en ratones.
Dosis: La dosis estándar publicada es de 5 mg/kg/día IP. Estudios de dosis-respuesta con 0,5; 1; 5 y 15 mg/kg podrían establecer las dosis mínima eficaz y óptima para variables de resultado específicas.
Conclusión
La evidencia publicada respalda a MOTS-c como uno de los candidatos a mimético del ejercicio más creíbles identificados hasta la fecha. Su origen endógeno (genoma mitocondrial), su regulación en respuesta al ejercicio, su mecanismo de acción mediado por AMPK y su capacidad demostrada para mejorar la función física en modelos envejecidos configuran, en conjunto, un argumento biológico sólido. Aunque MOTS-c no puede reproducir toda la complejidad del ejercicio físico —incluidos sus beneficios neurológicos, cardiovasculares y psicosociales—, su capacidad para activar vías centrales del ejercicio en el músculo esquelético y mejorar los resultados funcionales en modelos de envejecimiento lo convierte en una valiosa herramienta de investigación para estudiar las bases moleculares de los beneficios del ejercicio y desarrollar intervenciones para poblaciones con una capacidad de ejercicio limitada.
Toda la investigación citada corresponde a estudios preclínicos y clínicos publicados. Pepspan vende MOTS-c exclusivamente con fines de investigación.