Le concept de « mimétique de l'exercice » — un composé capable de reproduire les bénéfices moléculaires et physiologiques de l'exercice physique — constitue depuis des décennies un objectif de la recherche métabolique. Si aucune molécule ne peut reproduire entièrement les effets complexes et multi-organes de l'exercice, le MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA type-c) s'est imposé comme l'un des candidats les plus convaincants, en raison de sa capacité à activer l'AMPK, à augmenter la captation du glucose, à améliorer la sensibilité à l'insuline et à accroître la capacité physique dans des modèles de recherche âgés. Cet article passe en revue les données publiées qui justifient la caractérisation du MOTS-c comme peptide mimétique de l'exercice, en examinant les mécanismes moléculaires, les principaux résultats expérimentaux et les implications pour la recherche sur le vieillissement et le métabolisme.
Qu'est-ce qui définit un mimétique de l'exercice ?
L'exercice physique active un ensemble coordonné de voies moléculaires qui produisent des adaptations à la fois aiguës et chroniques dans de multiples systèmes d'organes. Les principales signatures moléculaires de l'exercice comprennent :
Activation de l'AMPK : L'exercice augmente le rapport AMP/ATP dans le muscle squelettique en raison de la consommation d'ATP pendant la contraction. L'activation de l'AMPK qui en résulte est l'un des signaux de l'exercice les plus conservés ; elle déclenche la captation du glucose, l'oxydation des acides gras, la biogenèse mitochondriale et l'autophagie.
Induction de PGC-1alpha : PGC-1alpha est le régulateur maître de la biogenèse mitochondriale. L'exercice induit l'expression et l'activation de PGC-1alpha par de multiples mécanismes, notamment la phosphorylation par l'AMPK, la signalisation p38 MAPK et des voies dépendantes du calcium.
Translocation de GLUT4 : L'insuline et l'AMPK activée par l'exercice favorisent toutes deux la translocation du transporteur GLUT4 vers la membrane cellulaire, ce qui augmente la captation du glucose par le muscle squelettique. La voie médiée par l'AMPK est indépendante de l'insuline, ce qui explique pourquoi l'exercice améliore l'homéostasie du glucose même dans les états d'insulinorésistance.
Libération de myokines : Le muscle en contraction libère un ensemble de peptides de signalisation (myokines), dont l'IL-6, l'irisine et le FGF21, qui exercent des effets métaboliques systémiques.
Oxydation accrue des acides gras : L'inactivation de l'ACC médiée par l'AMPK et la régulation à la hausse de la CPT1 augmentent l'import mitochondrial et l'oxydation des acides gras.
Un véritable mimétique de l'exercice activerait ces mêmes voies, en produisant idéalement à la fois les bénéfices métaboliques aigus et les réponses adaptatives chroniques qui caractérisent l'entraînement physique.
Le MOTS-c active les voies centrales de l'exercice
Le principal mécanisme d'action du MOTS-c recoupe directement la signalisation de l'exercice par le biais de l'activation de l'AMPK. Comme l'ont caractérisé Lee et al. (2015, Cell Metabolism), le MOTS-c inhibe l'ATIC, une enzyme du cycle des folates, ce qui entraîne une accumulation intracellulaire d'AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside) — un activateur endogène de l'AMPK. Fait notable, l'AICAR lui-même a été l'un des premiers agents pharmacologiques étudiés comme mimétique de l'exercice (Narkar et al., 2008, Cell), et il a été interdit par l'Agence mondiale antidopage (WADA) en 2009 en raison de sa capacité à améliorer les performances d'endurance.
L'activation de l'AMPK par le MOTS-c via l'accumulation endogène d'AICAR (plutôt que par une liaison directe à la kinase, comme le font les activateurs synthétiques de l'AMPK) produit un profil d'activation plus pertinent sur le plan physiologique, qui s'apparente au stress métabolique de l'exercice. Les conséquences en aval comprennent :
Augmentation de la captation du glucose par le muscle squelettique : Lee et al. (2015) ont démontré que le traitement par MOTS-c augmentait la captation du glucose dans les cellules musculaires squelettiques par une translocation de GLUT4 dépendante de l'AMPK — le même mécanisme que celui qu'active la contraction musculaire pendant l'exercice.
Oxydation accrue des acides gras : L'activation de l'AMPK par le MOTS-c inactive l'ACC, ce qui réduit les taux de malonyl-CoA et lève l'inhibition de la CPT1. L'utilisation des substrats s'oriente ainsi vers l'oxydation des acides gras, reproduisant le basculement métabolique qui se produit lors d'un exercice aérobie prolongé.
Biogenèse mitochondriale : L'activation de l'AMPK médiée par le MOTS-c entraîne la phosphorylation de PGC-1alpha et l'activation transcriptionnelle des gènes mitochondriaux. Cette réponse adaptative est comparable à la biogenèse mitochondriale induite par l'entraînement physique sur une période de quelques jours à quelques semaines.
Amélioration de la sensibilité à l'insuline : Comme l'exercice, le MOTS-c améliore la sensibilité à l'insuline de l'organisme entier par de multiples mécanismes, notamment une expression accrue de GLUT4, une réduction de l'accumulation ectopique de lipides et une amélioration de la capacité mitochondriale du muscle squelettique.
L'exercice augmente les taux endogènes de MOTS-c
Un élément de preuve clé reliant le MOTS-c à la biologie de l'exercice provient de Reynolds et al. (2021, Nature Communications), qui ont démontré que l'exercice lui-même augmente les taux circulants de MOTS-c. Dans leur étude de cohorte humaine, une seule séance d'exercice d'intensité modérée sur cycloergomètre a augmenté les concentrations plasmatiques de MOTS-c d'environ 50% en 30 minutes. Les taux de MOTS-c sont revenus à leur niveau de base dans les 4 heures suivant l'exercice.
Chez la souris, Reynolds et al. ont montré que l'exercice aigu comme l'exercice chronique augmentaient les taux de MOTS-c dans le muscle squelettique. L'entraînement chronique (course volontaire sur roue) a entraîné des augmentations durables de la teneur tissulaire en MOTS-c, ce qui suggère que l'exercice régulier stimule la production mitochondriale de MOTS-c dans le cadre de la réponse adaptative à l'entraînement.
Cette relation bidirectionnelle — l'exercice augmente le MOTS-c, et le MOTS-c active des voies semblables à celles de l'exercice — suggère que le MOTS-c fait partie du réseau endogène de signalisation de l'exercice. Son déclin lié à l'âge pourrait expliquer en partie la réponse adaptative atténuée à l'entraînement observée chez les personnes âgées.
Le MOTS-c améliore la capacité physique des souris âgées
Les preuves les plus frappantes du rôle du MOTS-c comme mimétique de l'exercice proviennent de l'étude sur le vieillissement de Reynolds et al. (2021). Des souris traitées par MOTS-c à partir de l'âge de 23,5 mois (soit l'équivalent d'environ 70 ans chez l'humain) ont présenté des améliorations significatives de la fonction physique :
Performance sur tapis roulant : Les souris âgées traitées par MOTS-c ont montré une capacité de course améliorée lors d'un test incrémental sur tapis roulant, par rapport à des témoins du même âge ayant reçu une solution saline. L'ampleur de l'amélioration était notable, compte tenu du fait que le traitement avait été instauré à un âge très avancé.
Force de préhension : Le traitement par MOTS-c a amélioré les mesures de force de préhension, ce qui indique une amélioration de la fonction musculaire squelettique allant au-delà de la seule capacité d'endurance.
Thermorégulation : Les souris traitées ont maintenu plus efficacement leur température corporelle lors d'une exposition au froid, un test qui reflète la capacité métabolique et la fonction nerveuse autonome — deux paramètres qui déclinent avec l'âge.
Composition corporelle : Le traitement par MOTS-c a réduit l'adiposité et préservé la masse maigre chez les souris âgées, à l'image des effets de l'exercice régulier sur la composition corporelle.
Ces résultats sont particulièrement importants, car ils démontrent qu'une supplémentation en MOTS-c peut améliorer la capacité physique même lorsqu'elle est instaurée à un âge avancé — une situation dans laquelle la pratique de l'exercice est souvent limitée par une fragilité préexistante, une maladie articulaire ou des limitations cardiovasculaires.
Réponses moléculaires du muscle squelettique au MOTS-c
Au niveau moléculaire, le traitement par MOTS-c active dans le muscle squelettique un programme d'expression génique qui recoupe largement le transcriptome de l'exercice. Reynolds et al. (2021) ont réalisé un séquençage de l'ARN sur le muscle squelettique de souris âgées traitées par MOTS-c et de souris âgées témoins, et ont identifié une régulation à la hausse d'ensembles de gènes impliqués dans :
Phosphorylation oxydative : Les gènes codant les composants de la chaîne de transport des électrons (complexes I à V) étaient régulés à la hausse, ce qui indique une capacité mitochondriale accrue.
Métabolisme des acides gras : Les gènes impliqués dans l'import mitochondrial des acides gras et dans la bêta-oxydation étaient augmentés.
Contrôle de la qualité des protéines : Les chaperonnes et les composants du protéasome étaient régulés à la hausse, ce qui suggère une amélioration de la protéostase dans le muscle âgé.
Défense antioxydante : Les gènes cibles de NRF2 étaient induits, ce qui concorde avec la translocation nucléaire connue du MOTS-c et son activité de liaison aux éléments ARE dans des conditions de stress (Kim et al., 2018, Cell Metabolism).
Ce chevauchement transcriptomique entre le traitement par MOTS-c et l'entraînement physique apporte des preuves, au niveau moléculaire, que le MOTS-c mobilise de véritables voies de réponse à l'exercice, plutôt que de produire des phénotypes superficiellement similaires par des mécanismes sans rapport.
MOTS-c et autres mimétiques de l'exercice
Plusieurs composés ont été étudiés en tant que mimétiques de l'exercice, chacun avec des mécanismes et des limites qui lui sont propres :
AICAR : Premier mimétique de l'exercice caractérisé (Narkar et al., 2008, Cell). Active directement l'AMPK. Interdit par la WADA. Limite : activation non spécifique de l'AMPK dans l'ensemble de l'organisme ; nécessite une injection intrapéritonéale ; n'agit pas sur les autres voies de l'exercice.
GW501516 (agoniste de PPAR-delta) : Améliore l'endurance chez la souris via des programmes transcriptionnels dépendants de PPAR-delta dans le muscle squelettique (Narkar et al., 2008). Limite : l'agonisme de PPAR-delta soulève des questions de sécurité, notamment une cancérogénicité potentielle dans des modèles de rongeurs.
Irisine : Myokine libérée pendant l'exercice qui favorise le brunissement du tissu adipeux blanc (Bostrom et al., 2012, Nature). Limite : demi-vie circulante courte ; controverse sur les méthodes de détection et les taux endogènes.
MOTS-c : Active l'AMPK via l'accumulation endogène d'AICAR (mécanisme pertinent sur le plan physiologique). Se transloque en outre vers le noyau en situation de stress pour réguler l'expression génique. Ses taux endogènes augmentent avec l'exercice et diminuent avec l'âge. Améliore la fonction physique dans les modèles âgés. Limite : principalement caractérisé dans des modèles murins ; les données cliniques chez l'humain se limitent à des mesures observationnelles des taux circulants.
Le MOTS-c se distingue parmi ces candidats en tant que peptide endogène dérivé des mitochondries dont les taux varient naturellement avec l'exercice comme avec le vieillissement. Ce contexte endogène fournit à la recherche sur la supplémentation une justification biologique solide, dont les composés synthétiques exogènes sont dépourvus.
Implications pour la recherche sur la sarcopénie et la fragilité
La sarcopénie (perte de masse et de force musculaires liée à l'âge) et la fragilité sont des cibles majeures de la recherche sur les mimétiques de l'exercice, car les populations les plus susceptibles de bénéficier de telles interventions sont précisément celles qui sont le moins en mesure de pratiquer un exercice suffisant. Les données de Reynolds et al. (2021) montrant que le MOTS-c a amélioré la fonction physique chez des souris très âgées — un âge auquel l'exercice volontaire est minimal — répondent directement à ce déficit translationnel.
Plusieurs caractéristiques de la biologie du MOTS-c sont pertinentes pour la recherche sur la sarcopénie :
Régulation de mTOR médiée par l'AMPK : L'activation de l'AMPK par le MOTS-c peut inhiber mTOR via la phosphorylation de TSC2. Si la suppression de mTOR peut sembler contre-productive pour la croissance musculaire, l'équilibre entre AMPK et mTOR est déterminant pour la qualité musculaire — l'autophagie induite par l'AMPK élimine les protéines et les organites endommagés qui s'accumulent dans le muscle âgé, tandis qu'une activation excessive de mTOR sans contrôle de qualité adéquat accélère la sénescence cellulaire.
Qualité mitochondriale : L'induction de la biogenèse mitochondriale par le MOTS-c via PGC-1alpha, combinée à la mitophagie des mitochondries endommagées médiée par l'AMPK, favorise le renouvellement mitochondrial — un processus altéré dans le muscle sarcopénique.
Captation du glucose indépendante de l'insuline : Le muscle sarcopénique est généralement insulinorésistant. La capacité du MOTS-c à favoriser la translocation de GLUT4 via l'AMPK (en contournant la cascade de signalisation de l'insuline, altérée) pourrait rétablir la disponibilité du glucose pour le métabolisme musculaire.
MOTS-c et flexibilité métabolique
La flexibilité métabolique — la capacité à alterner entre l'oxydation des glucides et celle des lipides selon la disponibilité des substrats et la demande énergétique — est une caractéristique du muscle sain et entraîné, et elle décline avec l'âge comme avec les maladies métaboliques. Il a été montré que le traitement par MOTS-c améliore la flexibilité métabolique dans de multiples contextes :
Chez des souris nourries avec un régime riche en graisses, le MOTS-c a augmenté le rapport d'échange respiratoire (RER) pendant les phases d'alimentation, ce qui indique une plus grande utilisation des glucides, tout en préservant la capacité d'oxydation des acides gras pendant le jeûne. Cette flexibilité bidirectionnelle est caractéristique du muscle entraîné et contraste avec l'inflexibilité métabolique (dépendance fixe à l'oxydation des acides gras, basculement vers le glucose altéré) observée dans les états d'insulinorésistance.
Lee et al. (2015) ont montré que le traitement par MOTS-c augmentait la consommation d'oxygène de l'organisme entier (VO2) chez des souris soumises à un régime riche en graisses, ce qui concorde avec une capacité mitochondriale et une oxydation des substrats accrues — des effets comparables à l'augmentation de la VO2max observée avec l'entraînement physique.
Considérations relatives aux protocoles de recherche
Pour les chercheurs qui conçoivent des études sur le MOTS-c en tant que mimétique de l'exercice, les considérations de protocole suivantes sont pertinentes :
Témoins positifs : Inclure un groupe entraîné à l'exercice aux côtés des groupes traités par MOTS-c et des groupes témoins sédentaires, afin de comparer directement l'ampleur des effets mimétiques de l'exercice. Un entraînement sur tapis roulant à 60-70% de la vitesse de course maximale pendant 30 à 60 minutes, 5 jours par semaine, constitue un protocole standard d'intensité modérée.
Critères d'évaluation : Évaluations fonctionnelles (tapis roulant, rotarod, force de préhension), composition corporelle (IRM, DEXA, dissection), critères moléculaires (phosphorylation de l'AMPK, expression de PGC-1alpha, localisation membranaire de GLUT4, nombre de copies de l'ADN mitochondrial [mtDNA]), phénotypage métabolique (calorimétrie indirecte, tests de tolérance au glucose/à l'insuline).
Durée : Les effets aigus (activation de l'AMPK, captation du glucose) sont observables en quelques heures. Les adaptations chroniques (biogenèse mitochondriale, modifications de la composition corporelle, améliorations fonctionnelles) nécessitent 2 à 8 semaines de traitement quotidien chez la souris.
Dose : La dose standard publiée est de 5 mg/kg/jour par voie IP. Des études dose-réponse utilisant 0,5 ; 1 ; 5 et 15 mg/kg pourraient établir les doses minimales efficaces et optimales pour des critères d'évaluation spécifiques.
Conclusion
Les données publiées appuient l'idée que le MOTS-c est l'un des candidats mimétiques de l'exercice les plus crédibles identifiés à ce jour. Son origine endogène (génome mitochondrial), sa régulation sensible à l'exercice, son mécanisme d'action médié par l'AMPK et sa capacité démontrée à améliorer la fonction physique dans des modèles âgés établissent ensemble un argumentaire biologique solide. Si le MOTS-c ne peut reproduire toute la complexité de l'exercice physique — y compris ses bénéfices neurologiques, cardiovasculaires et psychosociaux —, sa capacité à activer les voies centrales de l'exercice dans le muscle squelettique et à améliorer les résultats fonctionnels dans des modèles de vieillissement en fait un outil de recherche précieux pour étudier les bases moléculaires des bienfaits de l'exercice et développer des interventions destinées aux populations dont la capacité d'exercice est limitée.
Toutes les recherches citées renvoient à des études précliniques et cliniques publiées. Le MOTS-c est vendu par Pepspan strictement à des fins de recherche uniquement.