Le MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA type-c) représente l'une des découvertes les plus importantes de la dernière décennie en biologie mitochondriale. Identifié pour la première fois en 2015 par Changhan Lee et ses collègues de l'Université de Californie du Sud, le MOTS-c est un peptide de 16 acides aminés (séquence : MRWQEMGYIFYPRKLR) codé au sein du gène mitochondrial 12S rRNA. Sa découverte a profondément élargi notre compréhension du génome mitochondrial — considéré jusque-là avant tout comme le plan de construction des composants de la phosphorylation oxydative — en révélant qu'il est aussi une source de peptides de signalisation bioactifs qui régulent l'expression des gènes nucléaires et le métabolisme systémique.
Découverte et concept de peptide dérivé des mitochondries
Le concept de peptides dérivés des mitochondries (MDP) est né de la découverte de l'humanine en 2001 (Hashimoto et al., Proceedings of the National Academy of Sciences), un peptide de 24 acides aminés codé dans le gène 16S rRNA du génome mitochondrial, qui présentait des propriétés neuroprotectrices. Le MOTS-c a été le deuxième MDP identifié, découvert grâce à une analyse systématique des petits cadres de lecture ouverts (sORF) du génome mitochondrial.
Lee et al. (2015, Cell Metabolism) ont identifié le MOTS-c en criblant le génome mitochondrial à la recherche de sORF jusque-là non reconnus, susceptibles de coder des peptides fonctionnels. La séquence codante du MOTS-c se situe dans le gène 12S rRNA (MT-RNR1) ; elle est traduite dans le cytoplasme selon le code génétique mitochondrial, après l'export de l'ARN messager hors des mitochondries. Cette découverte était remarquable, car elle démontrait l'existence d'une signalisation rétrograde du génome mitochondrial vers le noyau — une forme de « communication mitonucléaire » qui ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension de la manière dont les mitochondries influencent la fonction cellulaire.
Mécanisme moléculaire : activation de la voie AMPK
Le principal mécanisme moléculaire identifié pour l'action du MOTS-c est l'activation de la voie de signalisation de l'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP), le capteur énergétique central de la cellule. Lee et al. (2015) ont démontré que le traitement par MOTS-c en culture cellulaire active l'AMPK par un mécanisme impliquant le cycle folates-méthionine.
Plus précisément, le MOTS-c inhibe la voie de biosynthèse de novo des purines en interférant avec l'ATIC (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase), une enzyme du cycle des folates. Il en résulte une accumulation, dans la cellule, d'AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside), un activateur de l'AMPK. L'activation de l'AMPK qui en découle déclenche une cascade d'effets en aval :
Augmentation de la captation du glucose : L'activation de l'AMPK favorise la translocation de GLUT4 vers la membrane cellulaire, ce qui augmente la captation cellulaire du glucose indépendamment de la signalisation de l'insuline.
Oxydation accrue des acides gras : L'AMPK phosphoryle et inactive l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), ce qui réduit les taux de malonyl-CoA et lève l'inhibition de la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1), l'enzyme limitante de l'import mitochondrial des acides gras.
Suppression de la lipogenèse de novo : L'inactivation de l'ACC médiée par l'AMPK réduit simultanément la disponibilité des substrats pour la synthèse des acides gras.
Activation de PGC-1alpha : La phosphorylation de PGC-1alpha par l'AMPK favorise la biogenèse mitochondriale, créant une boucle de rétroaction positive dans laquelle un peptide dérivé des mitochondries renforce la capacité mitochondriale.
MOTS-c et régulation métabolique
Les effets métaboliques du MOTS-c ont été documentés dans de multiples études indépendantes menées sur différents modèles animaux. Dans la caractérisation originale, Lee et al. (2015) ont montré ce qui suit :
Prévention de l'obésité induite par l'alimentation : Les souris recevant des injections intrapéritonéales quotidiennes de MOTS-c (5 mg/kg) tout en étant nourries avec un régime riche en graisses ont pris significativement moins de poids que les animaux témoins, avec une moindre accumulation de masse grasse malgré un apport calorique équivalent. Cette différence de poids était attribuable à une augmentation de la dépense énergétique plutôt qu'à une réduction de la prise alimentaire.
Amélioration de l'homéostasie du glucose : Le traitement par MOTS-c a amélioré la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline, tant chez des souris rendues obèses par l'alimentation que chez des souris génétiquement obèses (ob/ob). La glycémie à jeun était significativement plus basse chez les animaux traités, et les tests de tolérance au glucose ont montré une clairance plus rapide du glucose.
Augmentation de l'utilisation du glucose par le muscle squelettique : Le traitement par MOTS-c a augmenté la captation du glucose par le muscle squelettique via une translocation de GLUT4 dépendante de l'AMPK, orientant le phénotype métabolique vers une utilisation accrue du glucose et une moindre dépendance à l'oxydation des acides gras dans des conditions d'alimentation riche en graisses.
MOTS-c et vieillissement
Il a été montré que les taux de MOTS-c diminuent avec l'âge, tant dans des modèles animaux que chez des sujets humains, parallèlement au déclin de la fonction mitochondriale qui caractérise le vieillissement. Kim et al. (2018, Journal of the American Geriatrics Society) ont mesuré les taux circulants de MOTS-c dans une cohorte d'adultes japonais et ont constaté une diminution significative liée à l'âge, les taux les plus bas étant observés chez les personnes de plus de 70 ans.
Reynolds et al. (2021, Nature Communications) ont mené une étude déterminante démontrant que le traitement par MOTS-c pouvait améliorer la fonction physique chez des souris âgées. Les souris traitées par MOTS-c à l'âge de 23,5 mois (l'équivalent d'environ 70 ans chez l'humain) ont présenté une meilleure capacité physique lors des tests sur tapis roulant, une thermorégulation améliorée et de meilleurs paramètres métaboliques par rapport à des témoins du même âge. Point essentiel, les effets bénéfiques ont été observés même lorsque le traitement était instauré à un âge avancé, ce qui suggère que la restauration des taux de MOTS-c chez des organismes âgés peut inverser partiellement le déclin fonctionnel associé à l'âge.
Le déclin du MOTS-c lié à l'âge a été attribué à la diminution de la transcription et de la traduction mitochondriales au cours du vieillissement, ainsi qu'à l'accumulation progressive de lésions de l'ADN mitochondrial susceptibles d'affecter spécifiquement la région du gène 12S rRNA où le MOTS-c est codé. Des mutations hétéroplasmiques de l'ADN mitochondrial dans cette région ont été associées à une production altérée de MOTS-c dans des modèles cellulaires.
Translocation nucléaire du MOTS-c : réponse au stress
Une découverte novatrice de Kim et al. (2018, Cell Metabolism) a révélé que le MOTS-c se transloque vers le noyau dans des conditions de stress métabolique. À l'aide de la microscopie confocale et du fractionnement cellulaire, ils ont montré que le MOTS-c passe du cytoplasme au noyau en réponse à une privation de glucose, à un stress oxydatif et à une privation de sérum.
Une fois dans le noyau, le MOTS-c interagit avec la chromatine et régule l'expression génique. Le séquençage après immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) a révélé que le MOTS-c nucléaire se lie aux motifs ARE (éléments de réponse antioxydante), favorisant l'expression de gènes impliqués dans le système de défense antioxydante cellulaire, dont des gènes cibles de NRF2. Cette fonction nucléaire du MOTS-c en fait un lien direct entre la détection du stress mitochondrial et l'adaptation transcriptionnelle nucléaire — une « mitokine » qui coordonne les réponses cellulaires au stress au-delà des frontières entre organites.
MOTS-c et biologie de l'exercice
Le MOTS-c a été caractérisé comme un « mimétique de l'exercice » en raison de sa capacité à reproduire plusieurs signatures moléculaires de l'exercice physique. Reynolds et al. (2021) ont montré que l'exercice aigu augmente les taux circulants de MOTS-c, chez la souris comme chez l'humain. Dans la cohorte humaine, une seule séance d'exercice d'intensité modérée a augmenté le MOTS-c plasmatique d'environ 50% en 30 minutes, avec un retour au niveau de base dans les 4 heures.
Les propriétés mimétiques de l'exercice du MOTS-c sont examinées plus en détail dans notre article complémentaire consacré au MOTS-c comme mimétique de l'exercice.
Le MOTS-c dans la recherche sur l'insulinorésistance et le diabète de type 2
Les propriétés insulinosensibilisantes du MOTS-c ont suscité une attention considérable dans la recherche sur les maladies métaboliques. Outre les résultats originaux de Lee et al. (2015) chez des souris rendues obèses par l'alimentation, des études ultérieures ont élargi le corpus de données :
Ming et al. (2016, Obesity) ont démontré que le traitement par MOTS-c améliorait la signalisation de l'insuline dans des cellules musculaires squelettiques en favorisant la phosphorylation d'Akt et la translocation de GLUT4 par un mécanisme dépendant de l'AMPK. Cette voie de captation du glucose indépendante de l'insuline a des implications pour la recherche sur les états d'insulinorésistance dans lesquels la signalisation canonique de l'insuline est altérée.
Lu et al. (2019, Molecules) ont montré que le MOTS-c protégeait in vitro les cellules bêta pancréatiques de l'apoptose induite par la lipotoxicité, ce qui suggère un rôle potentiel dans la préservation de la masse des cellules bêta dans des conditions de stress métabolique pertinentes pour la pathogenèse du diabète de type 2.
MOTS-c et métabolisme osseux
Des recherches émergentes ont mis en évidence des effets du MOTS-c sur le métabolisme osseux. Hu et Li (2022, Journal of Bone and Mineral Metabolism) ont démontré que le MOTS-c favorisait la différenciation des ostéoblastes et inhibait l'ostéoclastogenèse dans des systèmes de culture cellulaire. Le mécanisme impliquait une régulation, médiée par l'AMPK, de la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine. Ces résultats suggèrent que le déclin du MOTS-c lié à l'âge pourrait contribuer à la perte osseuse associée à l'âge, bien que des études in vivo soient nécessaires pour confirmer cette relation.
Considérations techniques pour la recherche
Le MOTS-c est fourni sous forme de peptide synthétique lyophilisé de 16 acides aminés (MRWQEMGYIFYPRKLR). Sa masse moléculaire est de 2174,6 Da. Pour un usage en recherche :
Reconstitution : Dissoudre dans de l'eau stérile ou du PBS. Le MOTS-c est soluble dans l'eau à des concentrations allant jusqu'à 1 mg/mL. Pour des concentrations plus élevées, une brève sonication au bain à ultrasons peut être nécessaire.
Doses utilisées dans les études publiées : La majorité des études in vivo ont utilisé 5 mg/kg/jour par injection intrapéritonéale dans des modèles murins. Les études sur culture cellulaire utilisent généralement des concentrations de 1 à 10 micromolaires.
Conservation : Le MOTS-c lyophilisé est stable jusqu'à 24 mois à -20 degrés Celsius. Les solutions reconstituées doivent être conservées à -20 degrés Celsius en aliquotes à usage unique afin d'éviter la dégradation due aux cycles de congélation-décongélation. Les solutions de travail sont stables jusqu'à 7 jours à 4 degrés Celsius.
Conclusion
Le MOTS-c s'est imposé comme l'une des molécules les plus prometteuses de la recherche sur le métabolisme et le vieillissement depuis sa découverte en 2015. En tant que peptide dérivé des mitochondries qui active l'AMPK, se transloque vers le noyau en situation de stress, régule le métabolisme du glucose, améliore la sensibilité à l'insuline, reproduit la signalisation de l'exercice et décline avec l'âge, le MOTS-c se situe à l'intersection de plusieurs grands thèmes de recherche de la biologie moderne. Le corpus croissant de publications — couvrant le métabolisme, le vieillissement, la physiologie de l'exercice et la biologie osseuse — constitue une base convaincante pour poursuivre l'étude de ce remarquable signal mitochondrial.
Toutes les recherches citées renvoient à des études précliniques et cliniques publiées. Le MOTS-c est vendu par Pepspan strictement à des fins de recherche uniquement.