O conceito de "mimético do exercício" — um composto capaz de replicar os benefícios moleculares e fisiológicos do exercício físico — tem sido, há décadas, um dos objetivos da investigação metabólica. Embora nenhuma molécula consiga reproduzir na totalidade os complexos efeitos multiorgânicos do exercício, o MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA type-c) afirmou-se como um dos candidatos mais promissores, graças à sua capacidade de ativar a AMPK, aumentar a captação de glicose, melhorar a sensibilidade à insulina e aumentar a capacidade física em modelos de investigação envelhecidos. Este artigo revê a evidência publicada que sustenta a caracterização do MOTS-c como péptido mimético do exercício, analisando os mecanismos moleculares, os principais achados experimentais e as implicações para a investigação do envelhecimento e do metabolismo.
O que define um mimético do exercício?
O exercício físico ativa um conjunto coordenado de vias moleculares que produzem adaptações agudas e crónicas em múltiplos sistemas de órgãos. Entre as principais assinaturas moleculares do exercício contam-se:
Ativação da AMPK: o exercício aumenta a razão AMP/ATP no músculo esquelético através do consumo de ATP durante a contração. A ativação da AMPK daí resultante é um dos sinais de exercício mais conservados, desencadeando a captação de glicose, a oxidação de ácidos gordos, a biogénese mitocondrial e a autofagia.
Indução da PGC-1alpha: a PGC-1alpha é o regulador central da biogénese mitocondrial. O exercício induz a expressão e a ativação da PGC-1alpha através de vários mecanismos, incluindo a fosforilação pela AMPK, a sinalização por p38 MAPK e vias dependentes de cálcio.
Translocação do GLUT4: tanto a insulina como a AMPK ativada pelo exercício promovem a translocação do transportador GLUT4 para a membrana celular, aumentando a captação de glicose para o músculo esquelético. A via mediada pela AMPK é independente da insulina, razão pela qual o exercício melhora a homeostasia da glicose mesmo em estados de resistência à insulina.
Libertação de miocinas: o músculo em contração liberta um conjunto de péptidos de sinalização (miocinas), incluindo a IL-6, a irisina e o FGF21, que exercem efeitos metabólicos sistémicos.
Oxidação de ácidos gordos aumentada: a inativação da ACC mediada pela AMPK e a regulação positiva da CPT1 aumentam a importação e a oxidação mitocondrial de ácidos gordos.
Um verdadeiro mimético do exercício ativaria estas mesmas vias, produzindo idealmente tanto os benefícios metabólicos agudos como as respostas adaptativas crónicas que caracterizam o treino físico.
O MOTS-c ativa as vias centrais do exercício
O mecanismo primário de ação do MOTS-c intersecta diretamente a sinalização do exercício através da ativação da AMPK. Conforme caracterizado por Lee et al. (2015, Cell Metabolism), o MOTS-c inibe a enzima ATIC do ciclo dos folatos, conduzindo à acumulação intracelular de AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleósido) — um ativador endógeno da AMPK. É de notar que o próprio AICAR foi um dos primeiros agentes farmacológicos estudados como mimético do exercício (Narkar et al., 2008, Cell), tendo sido proibido pela Agência Mundial Antidopagem (AMA) em 2009 devido à sua capacidade de melhorar o desempenho de resistência.
A ativação da AMPK pelo MOTS-c através da acumulação endógena de AICAR (e não por ligação direta à cinase, como fazem os ativadores sintéticos da AMPK) proporciona um padrão de ativação mais relevante do ponto de vista fisiológico, que reproduz o stress metabólico do exercício. As consequências a jusante incluem:
Maior captação de glicose no músculo esquelético: Lee et al. (2015) demonstraram que o tratamento com MOTS-c aumentou a captação de glicose nas células do músculo esquelético através da translocação do GLUT4 dependente da AMPK — o mesmo mecanismo ativado pela contração muscular durante o exercício.
Oxidação de ácidos gordos aumentada: a ativação da AMPK pelo MOTS-c inativa a ACC, reduzindo os níveis de malonil-CoA e aliviando a inibição da CPT1. Isto desloca a utilização de substratos para a oxidação de ácidos gordos, imitando a mudança metabólica que ocorre durante o exercício aeróbio prolongado.
Biogénese mitocondrial: a ativação da AMPK mediada pelo MOTS-c conduz à fosforilação da PGC-1alpha e à ativação transcricional de genes mitocondriais. Esta resposta adaptativa é paralela à biogénese mitocondrial induzida pelo treino ao longo de dias a semanas.
Melhoria da sensibilidade à insulina: tal como o exercício, o MOTS-c melhora a sensibilidade à insulina de todo o organismo através de vários mecanismos, incluindo o aumento da expressão de GLUT4, a redução da acumulação ectópica de lípidos e a melhoria da capacidade mitocondrial no músculo esquelético.
O exercício aumenta os níveis endógenos de MOTS-c
Uma peça essencial de evidência que liga o MOTS-c à biologia do exercício surgiu de Reynolds et al. (2021, Nature Communications), que demonstraram que o próprio exercício aumenta os níveis circulantes de MOTS-c. No seu estudo de coorte humana, uma única sessão de exercício de intensidade moderada num cicloergómetro aumentou as concentrações plasmáticas de MOTS-c em aproximadamente 50% no espaço de 30 minutos. Os níveis de MOTS-c regressaram ao valor basal no prazo de 4 horas após o exercício.
Em ratinhos, Reynolds et al. mostraram que tanto o exercício agudo como o crónico elevaram os níveis de MOTS-c no músculo esquelético. O treino crónico (corrida voluntária em roda) produziu aumentos sustentados do conteúdo tecidual de MOTS-c, sugerindo que o exercício regular potencia a produção mitocondrial de MOTS-c como parte da resposta adaptativa ao treino.
Esta relação bidirecional — o exercício aumenta o MOTS-c, e o MOTS-c ativa vias semelhantes às do exercício — sugere que o MOTS-c faz parte da rede endógena de sinalização do exercício. O seu declínio associado à idade poderá explicar parcialmente a resposta adaptativa atenuada ao treino observada em indivíduos idosos.
O MOTS-c melhora a capacidade física em ratinhos idosos
A evidência mais impressionante do MOTS-c como mimético do exercício provém do estudo sobre envelhecimento de Reynolds et al. (2021). Os ratinhos tratados com MOTS-c a partir dos 23,5 meses de idade (equivalente a cerca de 70 anos humanos) apresentaram melhorias significativas na função física:
Desempenho em passadeira: os ratinhos idosos tratados com MOTS-c mostraram maior capacidade de corrida num teste incremental em passadeira, em comparação com controlos da mesma idade tratados com soro fisiológico. A magnitude da melhoria foi notável, tendo em conta que o tratamento foi iniciado em idade muito avançada.
Força de preensão: o tratamento com MOTS-c melhorou as medições de força de preensão, indicando uma função do músculo esquelético reforçada para além da mera capacidade de resistência.
Termorregulação: os ratinhos tratados mantiveram a temperatura corporal de forma mais eficaz durante o desafio ao frio, um teste que reflete a capacidade metabólica e a função autonómica — ambas em declínio com a idade.
Composição corporal: o tratamento com MOTS-c reduziu a adiposidade e preservou a massa magra nos ratinhos idosos, à semelhança dos efeitos do exercício regular sobre a composição corporal.
Estes achados são particularmente relevantes porque demonstram que a suplementação com MOTS-c pode melhorar a capacidade física mesmo quando iniciada em fase avançada da vida — um cenário em que a adesão ao exercício é frequentemente limitada por fragilidade pré-existente, doença articular ou limitações cardiovasculares.
Respostas moleculares do músculo esquelético ao MOTS-c
Ao nível molecular, o tratamento com MOTS-c no músculo esquelético ativa um programa de expressão génica que se sobrepõe substancialmente ao transcriptoma do exercício. Reynolds et al. (2021) realizaram sequenciação de RNA em músculo esquelético de ratinhos idosos tratados com MOTS-c versus controlo e identificaram a regulação positiva de conjuntos de genes envolvidos em:
Fosforilação oxidativa: os genes que codificam componentes da cadeia de transporte de eletrões (complexos I-V) foram regulados positivamente, indicando maior capacidade mitocondrial.
Metabolismo de ácidos gordos: os genes envolvidos na importação mitocondrial e na beta-oxidação de ácidos gordos foram aumentados.
Controlo de qualidade proteica: as chaperonas e os componentes do proteassoma foram regulados positivamente, sugerindo uma melhoria da proteostasia no músculo envelhecido.
Defesa antioxidante: os genes-alvo da NRF2 foram induzidos, o que é consistente com a conhecida translocação nuclear e a atividade de ligação a ARE do MOTS-c em condições de stress (Kim et al., 2018, Cell Metabolism).
Esta sobreposição transcriptómica entre o tratamento com MOTS-c e o treino físico fornece evidência ao nível molecular de que o MOTS-c ativa vias genuinamente responsivas ao exercício, em vez de produzir fenótipos superficialmente semelhantes através de mecanismos não relacionados.
MOTS-c versus outros miméticos do exercício
Vários compostos foram investigados como miméticos do exercício, cada um com mecanismos e limitações distintos:
AICAR: o primeiro mimético do exercício caracterizado (Narkar et al., 2008, Cell). Ativa diretamente a AMPK. Proibido pela AMA. Limitação: ativação não específica da AMPK em todo o organismo; requer injeção intraperitoneal; não atua sobre outras vias do exercício.
GW501516 (agonista do PPAR-delta): aumenta a resistência em ratinhos através de programas transcricionais dependentes do PPAR-delta no músculo esquelético (Narkar et al., 2008). Limitação: o agonismo do PPAR-delta levanta preocupações de segurança, incluindo potencial carcinogenicidade em modelos de roedores.
Irisina: uma miocina libertada durante o exercício que promove o escurecimento (browning) do tecido adiposo branco (Bostrom et al., 2012, Nature). Limitação: semivida circulante curta; controvérsia quanto aos métodos de deteção e aos níveis endógenos.
MOTS-c: ativa a AMPK via acumulação endógena de AICAR (mecanismo fisiologicamente relevante). Adicionalmente, transloca-se para o núcleo sob stress para regular a expressão génica. Os níveis endógenos aumentam com o exercício e diminuem com a idade. Melhora a função física em modelos envelhecidos. Limitação: caracterizado sobretudo em modelos de ratinho; os dados clínicos em humanos limitam-se a medições observacionais dos níveis circulantes.
O MOTS-c é único entre estes candidatos por ser um péptido endógeno de origem mitocondrial cujos níveis mudam naturalmente tanto com o exercício como com o envelhecimento. Este contexto endógeno proporciona um sólido fundamento biológico para a investigação sobre suplementação, que os compostos sintéticos exógenos não têm.
Implicações para a investigação da sarcopenia e da fragilidade
A sarcopenia (perda de massa e força muscular associada à idade) e a fragilidade são alvos importantes da investigação sobre miméticos do exercício, precisamente porque as populações mais suscetíveis de beneficiar de tais intervenções são também as menos capazes de realizar exercício adequado. Os dados de Reynolds et al. (2021), que mostram que o MOTS-c melhorou a função física em ratinhos muito idosos — numa idade em que o exercício voluntário é mínimo — respondem diretamente a esta lacuna translacional.
Vários aspetos da biologia do MOTS-c são relevantes para a investigação da sarcopenia:
Regulação do mTOR mediada pela AMPK: a ativação da AMPK pelo MOTS-c pode inibir o mTOR através da fosforilação da TSC2. Embora a supressão do mTOR possa parecer contraproducente para o crescimento muscular, o equilíbrio entre a AMPK e o mTOR é crítico para a qualidade do músculo — a autofagia impulsionada pela AMPK elimina proteínas e organelos danificados que se acumulam no músculo envelhecido, ao passo que uma ativação excessiva do mTOR sem um controlo de qualidade adequado acelera a senescência celular.
Qualidade mitocondrial: a indução da biogénese mitocondrial pelo MOTS-c através da PGC-1alpha, combinada com a mitofagia mediada pela AMPK das mitocôndrias danificadas, promove a renovação mitocondrial — um processo comprometido no músculo sarcopénico.
Captação de glicose independente da insulina: o músculo sarcopénico é tipicamente resistente à insulina. A capacidade do MOTS-c de promover a translocação do GLUT4 através da AMPK (contornando a cascata de sinalização da insulina comprometida) poderia restabelecer a disponibilidade de glicose para o metabolismo muscular.
MOTS-c e flexibilidade metabólica
A flexibilidade metabólica — a capacidade de alternar entre a oxidação de hidratos de carbono e de gordura consoante a disponibilidade de substrato e a exigência energética — é uma marca distintiva do músculo saudável e treinado, e diminui tanto com a idade como com a doença metabólica. Foi demonstrado que o tratamento com MOTS-c aumenta a flexibilidade metabólica em vários contextos:
Em ratinhos alimentados com dieta rica em gordura, o MOTS-c aumentou a razão de troca respiratória (RER) durante a alimentação, indicando maior utilização de hidratos de carbono, mantendo simultaneamente a capacidade de oxidação de ácidos gordos durante o jejum. Esta flexibilidade bidirecional é característica do músculo treinado e contrasta com a inflexibilidade metabólica (dependência fixa da oxidação de ácidos gordos, comutação da glicose comprometida) observada nos estados de resistência à insulina.
Lee et al. (2015) mostraram que o tratamento com MOTS-c aumentou o consumo de oxigénio de todo o organismo (VO2) em ratinhos sujeitos a uma dieta rica em gordura, o que é consistente com uma maior capacidade mitocondrial e oxidação de substratos — efeitos paralelos ao aumento do VO2max observado com o treino físico.
Considerações sobre o protocolo de investigação
Para os investigadores que concebem estudos de MOTS-c como mimético do exercício, são relevantes as seguintes considerações de protocolo:
Controlos positivos: incluir um grupo submetido a treino físico, a par dos grupos tratado com MOTS-c e de controlo sedentário, para comparar diretamente a magnitude dos efeitos miméticos do exercício. O treino em passadeira a 60-70% da velocidade máxima de corrida durante 30 a 60 minutos, 5 dias por semana, constitui um protocolo padrão de intensidade moderada.
Parâmetros de avaliação: avaliações funcionais (passadeira, rotarod, força de preensão), composição corporal (RM, DEXA, dissecção), parâmetros moleculares (fosforilação da AMPK, expressão de PGC-1alpha, localização membranar do GLUT4, número de cópias de mtDNA), fenotipagem metabólica (calorimetria indireta, provas de tolerância à glicose/insulina).
Duração: os efeitos agudos (ativação da AMPK, captação de glicose) são observáveis em poucas horas. As adaptações crónicas (biogénese mitocondrial, alterações da composição corporal, melhorias funcionais) exigem 2 a 8 semanas de tratamento diário em ratinhos.
Dose: 5 mg/kg/dia IP é a dose padrão publicada. Estudos de dose-resposta com 0,5, 1, 5 e 15 mg/kg poderiam estabelecer as doses mínima eficaz e ótima para parâmetros específicos.
Conclusão
A evidência publicada sustenta o MOTS-c como um dos candidatos a mimético do exercício mais credíveis identificados até à data. A sua origem endógena (genoma mitocondrial), a sua regulação responsiva ao exercício, o seu mecanismo de ação mediado pela AMPK e a demonstrada capacidade de melhorar a função física em modelos envelhecidos estabelecem, em conjunto, uma narrativa biológica robusta. Embora o MOTS-c não consiga replicar toda a complexidade do exercício físico — incluindo os benefícios neurológicos, cardiovasculares e psicossociais —, a sua capacidade de ativar as vias centrais do exercício no músculo esquelético e de melhorar os resultados funcionais em modelos de envelhecimento torna-o uma valiosa ferramenta de investigação para estudar a base molecular dos benefícios do exercício e para desenvolver intervenções destinadas a populações com capacidade de exercício limitada.
Toda a investigação citada se refere a estudos pré-clínicos e clínicos publicados. O MOTS-c é vendido pela Pepspan exclusivamente para fins de investigação.